Действие игры происходит в 2281 году, через 4 года после событий игры Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века сохранившись лучше, чем другие регионы. В игре идёт конфликт между загадочным правителем Нью-Вегаса — Мистером Хаусом, Новой Калифорнийской Республикой, рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть дамбой Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей электроэнергией весь регион.
Главный герой — курьер, работающий в фирме «Мохавский экспресс» и не имеющий никакого отношения к Убежищам, доставляя очередную посылку (платиновую фишку для казино), попадает в засаду неизвестной банды и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле.

Игра просто заслуживает 10/10; за сюжет, за геймплей, за то что просто охренительно хороша. Нравится проходить ее из разу в раз, делая своего персонажа разнообразным: будто добрый главный герой на стороне Легиона или злой курьер на стороне НКР. Уйма квестов, интереснее на нее ставить моды, так как они еще больше придают ей атмосферы пост-апокалипсиса и экшона.